OBSZARY ZAINTERESOWAŃ BADAWCZYCH

Około 60% obecnie stosowanych leków przeciwnowotworowych jest otrzymywanych ze źródeł naturalnych, w tym roślin i drobnoustrojów. Dla mykotoksyn (metabolitów grzybów pleśniowych) również poszukuje się zastosowania, jako środków terapeutycznych. Jak wykazano, wiele spośród mykotoksyn zaliczanych do trichotecenów indukuje śmierć komórek poprzez indukcję stresu – tzw.„ribotoxic stress”. Potwierdzono również że trichoteceny wykazują działanie cytotoksyczne w stosunku do różnych typów nowotworowych linii komórkowych in vitro i in vivo. Moon and Pestka podają, że deoxynivalenon (DON, zaliczany do trichotecenów), produkowany przez niektóre gatunki z rodzajów Fusarium w tym Fusarium graminearum i Fusarium culmorum, jest silnym induktorem stresu. Na poziomie komórkowym DON jest w stanie wiązać się z dużą liczbą podjednostek rybosomów i zakłócać aktywność transferazy peptydowej. W tej sytuacji synteza białka zostaje ograniczona, ale również zostaje zaindukowany tzw. „ribotoxic stress syndrome „, uruchomione zostają szlaki aktywacji kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK) i ścieżka obejmująca apoptozę . Skutki, jakie powoduje DON w komórkach są zależne zarówno od jego stężenia, jak i typu komórek. W ramach naszych badań ocenimy DON jako potencjalnego induktora apoptozy w komórkach nowotworowych prostaty działającego poprzez aktywację RFT-zależnej ścieżki mitochondrialnej. Badamy jak DON wpływa na syntezę hormonów steroidowych w komórkach nowotworowych oraz oceniamy czy może być uznany za związek uwrażliwiający komórki nowotworowe prostaty na terapię z wykorzystaniem TRAIL.

Nowotwór gruczołu krokowego jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych występujących u mężczyzn. Rola 17beta estradiolu w rozwoju nowotworu gruczołu krokowego jest znana, ale nie do końca wyjaśniona. Uważa się, że w zależności od typu receptora, przez który działa, estrogen może powodować rozwój nowotworu gruczołu krokowego (ERα) lub hamować jego rozwój (ERβ). Zearalenon będący produktem metabolizmu grzybów bytujących w zbożach ze względu na strukturalne podobieństwo do estradiolu może łączyć się z receptorami estrogenowymi i naruszać równowagę hormonalną organizmu. Jego niekorzystne działanie na płodność i plenność zostało udokumentowane u zwierząt hodowlanych. Nasze badania mają na celu określenie wpływu jednej z zearalenonu na metabolizm komórkowy, proliferację i inwazyjność komórek nowotworu gruczołu krokowego. Ponadto staramy się ocenić czy efekt działania zearalenonu związany jest z ekspresją receptorów estrogenowych poprzez zastosowanie ich wysoce selektywnych. Badamy również wpływ zearalenonu na ekspresję genów związanych ze szlakami przekazywania sygnału przez receptor androgenowy i receptory estrogenowe. Nasze badania mają pomóc w odpowiedzi na pytanie czy zearalenon może przyczyniać się do rozwoju nowotworu gruczołu krokowego czy wręcz przeciwnie.

Lokalny system renina-angiotensyna (RAS) został opisany jako regulator wielu procesów fizjologicznych i patologicznych w różnych tkanek rozrodczych m.in. gruczole krokowym i jajnikach. Obecnie wiadomo, że Ang II wpływa na proliferację i różnicowanie komórek oraz regenerację tkanek i tworzenie nowych naczyń krwionośnych. Badania sugerują, że ekspresja receptorów AT1 może być nowym, wczesnym markerem potencjału przerzutowego w nowotworach pierwotnych. Prowadzone są również badania nad zastosowaniem leków należących do klasy ARB (inhibitory receptora AT1) w terapii przeciwnowotworowej. Warto jednak zauważyć, że Ang II nie jest jedynym aktywnym peptydem efektorowym układu renina-angiotensyna, a AT1 i AT2 nie są jedynymi funkcjonalnymi receptorami systemu RA. Podjęliśmy próbę zidentyfikowania ścieżki sygnałowej aktywowanej Ang 1-9 oraz Ang 3-7 poczynając od bezpośredniego receptora efektorowego a skończywszy na wybranych białkach szlaków PI3K–AKT–mTOR oraz NF-kB.

Powszechnie wiadomo, że nie tylko steroidowe hormony płciowe biorą udział w rozwoju i progresji nowotworów układu rozrodczego człowieka. Przypuszcza się, że dysregulacja lokalnych hormonów peptydowych, takich jak Relaksyna 2, może mieć istotny wpływ na wzrost ryzyka wystąpienia choroby nowotworowej jak również może wskazywać na gorsze rokowania pacjentów onkologicznych. Relaksyna 2 należy do niewielkiej rodziny czynników relaksynowych (RLF; ang. relaxin-like facor family), która obejmuje siedmiu przedstawicieli: relaksynę 1 (RLN1), relaksynę 2 (RLN2), relaksynę 3 (RLN3) oraz peptydy insulinopodobne (INSL3-6). Cztery poznane receptory dla relaksyn należą do receptorów związanych z białkiem G typu I i tworzą grupę receptorów rodziny peptydów relaksynowych (RXFP; ang. relaxin family peptide receptor). W swoich podjęliśmy się próby zidentyfikowania zależności między poziomem wszystkich znanych receptorów relaksynowych oraz ich endogennych ligandów, a stopniem złośliwości i statusem hormonalnym nowotworów układu rozrodczego. Uważamy, że peptydy z rodziny czynników relaksynopodobnych (nie tylko Relaksyna 2) mogą uczestniczyć w przejściu nowotworu od hormonozależnego do hormononiezależnego fenotypu poprzez modulowanie ekspresji receptorów dla steroidowych hormonów płciowych. W badaniu wykorzystujemy zarówno prawidłowe jak i nowotworowe ludzkie linie komórkowe, pochodzące z żeńskiego i męskiego układu rozrodczego: gruczołu krokowego, gruczołu sutkowego, endometrium oraz jajnika. Wyniki naszych prac pozwolą lepiej zrozumieć i ocenić znaczenie lokalnego układu czynników relaksynopodobnych (RFPS; ang. relaxin-like family peptide system) w patologii nowotworów męskiego i żeńskiego układu rozrodczego. Szczególnie istotne wydaje się określenie wpływu badanych peptydów na powstawanie hormonooporności, która jest poważnym problemem w przypadku leczenia nowotworów układu rozrodczego.